Kuusiluoto on ollut asuttu 1880-luvulta alkaen. Ensimmäisenä saaressa kalasti kauppalaivan kapteeni Reenholm renkeineen. Hänen jälkeensä saareen tuli vuonna 1894 sipoolaissyntyinen kalastajan Johan Julius Karlssonin (1855-1922) iso perhe. Saaressa laidunsi lehmiä ja hevosia. Hänen poikansa Johannes Wilhelmin perhe muutti viereiselle Kokkoluodolle asumaan 1930-luvun alussa.
Kalastaja Johannes Wilhelm Karlsson (1887–1937) Kuusiluodossa 1929.
Saarta ovat käyttäneet myös monet yhdistykset. Raittiusyhdistys Pyrintö järjesti 1890-luvulla saaressa kesäjuhlia. Vuosina 1903–1905 Kuusiluodossa toimi Hermannin nuorisoseura. Vanhankaupungin ruotsinkielisen nuorisoseuran johtaja Gustav Koskinen vuokrasi saaren koilliskulmaa vuosina 1908–1918. Hän rakennutti sinne tanssilavan. Suomen posteljooniyhdistys, siis postimiesten ammattijärjestö rakensi saaren kallion laelle suuren kesäsiirtolan vuonna 1908. Postimiesten paviljonki oli vuodet 1919–1973 Suomen luterilaisen evankeliumiyhdistyksen käytössä. Se järjesti saaressa nuorten kesäleirejä. Vuonna 1977 ränsistynyt rakennus poltettiin kaupungin toimesta.
1980-luvun alussa Kuusiluodon huvilaa vuokrasi sosiaalineuvos Veikko Hursti, joka järjesti kesäleiritoimintaa alkoholisteille. VKEK on ollut vuokraaja vuodesta 1990.
Kuusiluoto on aina ollut Helsingin kaupungin omistuksessa. Saaren vaiheista kerrotaan Eero Haapasen kirjassa Sörkan rysäkeisarit. Kalastajia, ajureita ja salakuljettajia (SKS 2013).